Uno dei più importanti monumenti della città, fu voluto da Margherita d’Austria, moglie di Ottavio Farnese, la quale, decisa a stabilirsi a Piacenza, incaricò l’architetto urbinate Francesco Paciotto di progettare e costruire per lei una adeguata dimora. La prima pietra fu posata l’11 dicembre 1558, ma nel 1560 Paciotto fu sostituito da Jacopo Barozzi detto il Vignola che rielaborò completamente il progetto, trasformandolo in una vera e propria reggia. La costruzione, che terminò nel 1602 a causa di difficoltà finanziarie, fu limitata e neppure terminata ad una sola delle ali previste, quella degli appartamenti della duchessa. Oggi il palazzo ospita l’Archivio di Stato e i Civici musei.